師であるアイアンマンことトニー・スタークから託された、ヒーローとしての責任。ピーター・パーカー(トム・ホランド)は、悲しみを忘れ去る為、街の平和に努めていた。そしてようやく訪れた夏休み。ピーターは、大好きなMJ(ゼンデイヤ)、親友のネッド(ジェイコブ・バタロン)達と共に楽しみにしていたヨーロッパ旅行に出かける。
この旅でMJに自分の気持ちを打ち明け、最高の夏休みにしたいと願うピーターを待っていたもの、それは元S.H.I.E.L.D長官のニック・フューリー(サミュエル・L・ジャクソン)だった。
迫りくる新たなる脅威を察したニックは、異次元から来たというミステリオ(ジェイク・ギレンホール)と共に既に戦う準備を始めていた。そこにスパイダーマンの力も必要としていたのだ。楽しみにしていたヨーロッパ旅行に出かける。
突如としてヴェネチアに出現した巨大な人型の“水”。その圧倒的なパワーに翻弄されるピーターは「ソーは? キャプテン・マーベルは?」とアベンジャーズのヒーローたちに助けを求めるも、彼らは不在。
この巨大な敵を相手にまだ戦い方すら掴めないスパイダーマンに替わり、果敢に戦いを挑むミステリオ。空中で両手から強力な光線を放ち、敵を制する。ここに新ヒーローが誕生した。
ヴェネチア以外でも、“火”や“土”の巨大な敵が現れ、ニックを中心とした攻防戦が続く中、ピーターは決意する、「世界には新しいアイアンマンが必要だ」。トニーから引き継いだ“鉄の意志”。
親愛なる隣人から、真のヒーローへ。厳しい戦いに立ち向かい、挑み、闘うスパイダーマン。新しいアイアンマンとなる為に—。